Anwendung von selektiven COX-2-Hemmern

Ein Nachteil von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) ist ihre Eigenschaft, Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt im Sinne von Geschwüren oder Blutungen auszulösen, die in seltenen Fällen schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können.

Diese Nebenwirkungen beruhen auf einer unselektiven Hemmung der Cyclooxygenase. Die Cyclooxygenase besteht aus mehreren Unterformen, die wichtigsten sind die Cyclooxygenase-1 (abgekürzt COX-1) und Cyclooxygenase-2 (abgekürzt COX-2). Die COX-2 ist der hauptverantwortliche Stoff für die Entzündung, während COX-1 für die Regulation von wichtigen Körperfunktionen zuständig ist. So schützt die COX-1 z.B. die Magenschleimhaut vor dem Angriff der Magensäure und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Nierendurchblutung.

Selektive COX-2-Inhibitoren sind eine relativ neue Art entzündungshemmender Wirkstoffe, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie weniger häufig gastrointestinale Nebenwirkungen hervorrufen als ältere "nicht-selektive" Rheumamittel. In Deutschland sind als selektive COX-2-Hemmer Rofecoxib (Vioxx®), Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib (Arcoxia®), Parecoxib (Dynastat®) und Valdecoxib (Bextra®) zugelassen.
Sie hemmen die COX-1 überhaupt nicht oder nur in einem sehr geringen Maße. Damit erzielen sie die gewünschte Wirkung, z.B. an den Gelenken, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen, wie sie bei den mehr oder weniger "unselektiven" COX-2-Hemmern beschrieben wurden. Aus diesen Wirkungen leiten sich die therapeutischen Anwendungsgebiete ab, nämlich die symptomatische Behandlung chronisch entzündlicher und degenerativer Gelenkerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis (Rofecoxib, Celecoxib, Valdecoxib sowie Etoricoxib).
Weitere zugelassene Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Schmerzen und Entzündungszeichen bei akutem Gichtanfall (Etoricoxib), Linderung von Schmerzen bei primärer Dysmenorrhoe (Rofecoxib, Valdecoxib), Linderung akuter Schmerzen (Rofecoxib) sowie die kurzfristige parenterale Anwendung bei postoperativen Schmerzen (Parecoxib).
Die Wirksamkeit der genannten Coxibe in den zugelassenen Indikationen ist hinreichend belegt.

Während durch den Einsatz von selektiven COX-2 Hemmern die Anzahl der gastrointestinalen Nebenwirkungen signifikant gesenkt werden konnten, zeigte sich, dass es bei der Anwendung von sogenannten Coxiben (selektive COX-2 Hemmer) zu einem erhöhten Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko als einen möglichen Klasseneffekt aller COX-2-Inhibitoren kommen kann.

Ergebnisse der APPROVE - Studie

Diese Daten beruhen initial auf der APPROVe Studie (Adematous Polyp Prevention on VIOXX), die den Einfluss von Rofecoxib zur Prävention von Dickdarmpolypen untersuchen wollte. Ein positiver Effekt dieses Medikamentes auf die Wachstumshemmung von Kolonpolypen war vermutet worden, nachdem unselektive COX Inhibitoren diesen Effekt zeigen konnten. Die APPROVe Studie war eine dreijährige Studie mit 2600 Patienten. In einer Interimsanalyse zeigte sich jedoch, dass Patienten, die Rofecoxib eingenommen hatten, ein zweifach erhöhtes Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen (Myokardinfarkt, Schlaganfall) gegenüber der Placebogruppe hatten (3,5% vs 1,9%)(FDA News; Peterson, L. The cardiovascular safety of COX-2 inhibitors. Trends in Medicine, Nov 2004). Daraufhin wurde das Medikament am 30. September 2004 von Hersteller Merck vom Markt genommen.

Nachdem initial die Amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für Rofecoxib ruhen ließ, wurde jetzt eine Neuberwertung des Medikamentes durchgeführt. Die FDA hat fast gleichzeitig das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Coxiben incl. Rofecoxib (Vioxx®) bewertet und kommt zu einem relativ positiven Fazit, wonach in keinem Fall ausreichende Gründe für eine Marktrücknahme vorlägen. Diese Schlussfolgerung ist freilich mit sehr knapper Mehrheit in dem zuständigen Ausschuss getroffen worden. Die deutsche Arzneimittelkommision der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) gibt auch zu bedenken, dass die Mitglieder des Begutachtungsausschusses zu einem beachtlichen Teil frühere Verbindungen zur pharmazeutischen Industrie haben. Die AkdÄ empfiehlt der deutschen Ärzteschaft daher weiterhin, die Indikation für Coxibe sehr restriktiv und unter Beachtung der von ihr und von der EMEA geäußerten Warnungen bzw. beschlossenen Anwendungsbeschränkungen zu stellen.

Daher gelten laut den Empfehlungen der wissenschaftlichen Ausschüsse (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) und der AkdÄ folgende Einschränkungen der Verordnung, um die Anwendung dieser Substanzen risikoärmer zu machen und sie für die Behandlung derjenigen Patienten zu erhalten, die tatsächlich davon profitieren:

Empfehlungen der CHMP und EMEA

• Coxibe sollen bei Patienten über 65 Jahren nur bei strenger Indikationsstellung und mit besonderer Vorsicht wegen der im Alter allgemein erhöhten kardiovaskulären Risiken angewendet werden.
• Die Anwendung der Coxibe wurde deutlich eingeschränkt. Sie sollen nicht mehr bei Patienten angewendet werden, die eine koronare Herzkrankheit haben oder einen Schlaganfall erlitten haben. Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder periphere arterielle Verschlusskrankheit sollen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Coxiben behandelt werden. Für Etoricoxib besteht darüber hinaus eine Kontraindikation für Patienten, die an einem nicht ausreichend einzustellenden Bluthochdruck leiden.
• Zwischen kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken sollte bei Patienten, die keine Herzerkrankung haben, aber niedrig dosiert Acetylsalicylsäure (ASS) einnehmen, sorgfältig abgewogen werden. Belege deuten darauf hin, dass ein gastrointestinaler Sicherheitsvorteil der COX-2-Inhibitoren durch Gabe von Aspirin deutlich verringert ist.
• Ärzte sollten die niedrigste wirksame Dosis der COX-2-Medikamente über den kürzest möglichen Behandlungszeitraum verschreiben. Die Anwendung von allen Coxiben ist zeitlich zu begrenzen: so lange wie nötig, aber nicht länger als die in Studien analysierten Behandlungszeiträume, d. h. intermittierend 3 bis maximal 6 Monate.
• Die Anwendung von Coxiben vor oder unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen sollte unterbleiben.
• Bei Patienten mit kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken können traditionelle nichtsteroidale Antiphlogistika plus niedrig dosierte Acetylsalicylsäure plus Protonenpumpenhemmer sowie nichtopioide Analgetika (z. B. Paracetamol) oder schwach wirkende Opioide (z. B. Tramadol, Tilidin-Naloxon, Dihydrocodein) angewendet werden, bis entsprechende epidemiologische Studien vorliegen.

Das umfassendere Risikobewertungsverfahren in der EU, für das Gutachten des CHMP im April 2005 erwartet werden, wird fortgeführt.

Berlin, der 18.3.2005

Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Sturm
Oberarzt der Medizinischen Klinik m.S. Hepatologie, Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum